《健康直通车》

Nature：决定蛋白命运的转折点

　　偶然事件对历史的进程有着深远的影响。如果费迪南大公的司机没有怪错弯，那么他还会撞在杀手的枪口上么？第一次世界大战还会在那时候打起来么？希特勒会不会晚几十年才掌权呢？
　　对于这类问题历史学家们只能靠猜，而进化生物学家们却可以通过实验来解决。日前，科学家们“复活了”一个重要人类蛋白的远古祖先，研究了它那不断突变的蛋白进化史，分析了其中的大量可变事件（alternative histories）。
　　研究显示，只有先出现两个特殊的突变，古代蛋白才有可能进化成现代的糖皮质激素受体（GR）。这两个“许可性”突变（permissive mutations）对蛋白功能没有影响，但它们是功能性突变的关键基础。研究人员筛查了数千种进化路径，他们发现古代GR进化出对皮质醇的敏感性只有一条途径。相关研究论文刊登在了近期出版的《Nature》杂志上。
　　论文资深作者 Joe Thornton 教授表示：“这种关键蛋白之所以能够存在，是因为出现了一个命运转折点。很可能我们机体内许多系统的进化，都依赖于进化史中非常罕见的偶发事件。”
　　Thornton一直致力于古代蛋白的重建，通过基因测序和计算方法在进化树中追溯过去，就像一次“时空旅行”.他推断古代蛋白的可能序列，通过生化方法进行合成，并将其引入活体生物研究它们的功能。
　　Thornton等人之前证实，现代蛋白的进化依赖于许可性突变的出现，但没人知道许可性突变是不是只有一种可能。为此Thornton和俄勒冈大学的Michael Harms博士合作对GR进行了研究。他们重建了存在于四亿五千万年前的古代GR,那时它还没有进化出对皮质醇的敏感性。
　　研究人员发现，抛开许可性突变只引入功能性突变，古代GR就不能进化成现在的样子。随后，他们构建了数百万个古代GR的基因拷贝，并向每个拷贝引入随机突变，模拟进化中的各种可能。他们还设计了基因工程酵母，这些酵母只有在出现功能性GR时才能生长。研究人员将各种突变GR引入这种酵母，一旦出现任何许可性突变，GR功能就能恢复，允许酵母生长。研究显示，除了现实中的两种许可性突变，其他突变都不能恢复GR的功能。
　　研究人员深入解析了突变对古代蛋白的结构影响，找到了许可性突变如此罕见的原因。这样的突变必须满足三个条件：必须稳定蛋白结构中的特定区域，在功能性构象之间维持正确的能量平衡，并且能够与原始结构和衍生结构都兼容。很少有突变能符合这么严格的限制条件。
　　这项研究有助于人们进一步理解蛋白功能的进化过程。“能够直接研究可变历史事件是很令人兴奋的，”Thornton说。“如果进化史重来一遍，结果很可能是完全不同的。对于细胞的生化系统来说，不可预测的遗传学事件，在开启一扇进化之门的同时，也关闭了其他的可能。”

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